История открытия Фактора переноса (Transfer Factor)


В 1942 г американский иммунолог Merrill Chase обнаружил, что с помощью неразрушенных сенсибилизированных лимфоцитов состояние гиперчувствительности замедленного типа на токсин из плюща и другие антигены можно перенести неиммунным реципиентам, то есть лицам, которые никогда ранее с данными антигенами не встречались [1]. Эти опыты послужили открытию клеточного иммунитета. В 1955 г Henry Lawrence доказал, что иммунную память о конкретном антигене можно перенести от иммунного донора не иммунному реципиенту также при использовании лизированных лимфоцитов — лейкоцитарного экстракта. Исследуя эффект лейкоцитарного экстракта, подвергнутого диализу, H. Lawrence обнаружил, что для переноса иммунной памяти достаточно факторов массой менее 8000 Да [2]. Эти компоненты H. Lawrence назвал «Факторами переноса». В дальнейших экспериментах H. Lawrence показал, что Факторы переноса не обладают видовой специфичностью — переносят клеточно-опосредованный иммунитет от особей одного вида особям другого [3, 4].

По данным американских иммунологов Hugh Fudenberg и Giancarlo Pizza [5] диализированный лейкоцитарный экстракт содержит до 200 компонентов: тимозин, серотонин, гистамин, брадикинин, аскорбат, простагландин, гипоксантин, никотинамид, ряд низкомолекулярных белков и др. Часть из них оказывает неспецифическое иммуномодулирующее действие. В то ж время были обнаружены компоненты, способные специфически связываться с антигенами и активировать клеточно-опосредованные иммунные реакции, то есть компоненты ответственные за перенос антигенспецифической иммунореактивности от иммунного донора к неиммунному реципиенту [3, 6] . H. Fudenberg [7] предположил, что для любого антигена должен быть свой специфический, комплементарный ему Фактор переноса (по аналогии с иммуноглобулинами или антиген-распознающими рецепторами Т- и В-лимфоцитов). В своей работе с G. Pizza ученый отмечает: «Мириады пептидов, присутствующих в диализированных лейкоцитарных экстрактах, соответствуют сумме иммунного опыта конкретного индивида».

После получения гомогенных препаратов Факторов переноса путем аффинной иммуносорбции на специфических антигенах было установлено, что Фактор переноса представляет собой гидрофильные негативно заряженные альфа-глобулины массой 5000-8000 Да и состоящие из

40-60 аминокислотных остатков. Фактор переноса может селективно и специфически взаимодействовать с антигеном, что подтверждалось в опытах in vivo и in vitro [8], а также адсорбироваться на Т-хелперах, гранулоцитах, моноцитах и макрофагах. Charles Kirkpatrick [9] предположил, что полипептидные молекулы Факторов переноса структурно сходны, однако различаются участками, которые отвечают за связывание со специфическим антигеном. В 2000 г Ch. Kirkpatrick обнаружил в С-концевых фрагментах различных Факторов переноса общую аминокислотную последовательность LLYAQDL/VEDN и предположил, что данный участок участвует в связывании Факторов переноса с рецепторами Т-клетки [10].

Среди компонентов лейкоцитарных экстрактов были идентифицированы также некоторые неспецифические низкомолекулярные иммуномодуляторы, например, IMREG1 и IMREG2, образованные дипептидом тирозин-глицин и трипептидом тирозин-глицин-глицин. Эти иммуномодуляторы по структуре сходны с энкефалином (гормоном гипофиза) и влияют на клеточные иммунные реакции. IMREG1 использовался в ходе иммуноподдержащей терапии у пациентов с онкологической патологией и СПИД [11,12].

В 1970 г препарат с активностью Фактора переноса впервые был успешно применен как иммуномодулирующий агент [13]. В последующие годы были развернуты исследования клинической эффективности Фактора переноса при различных патологических процессах; во многих странах налажен выпуск фармацевтических препаратов, полученных из экстрактов лейкоцитов и оказывающих регуляторное влияние на Т-клеточный иммунитет.

Список литературы

  1. Chase MW (1945) The cellular transfer of cutaneous hypersensitivity to tuberculin. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 59: 134–136.
  2. Lawrence HS (1955) The transfer in humans of delayed skin sensitivity to streptococcal M substance and to tuberculin with disrupted leucocytes. J. Clin.Invest. 34:219-230.
  3. Lawrence HS, Borkowsky W. (1996) Transfer factor: current status and future prospects. Biotherapy 9:1-5.
  4. Lawrence HS (1974) Transfer factor in cellular immunity. The Harvey Lectures, Series 68: 239–350.
  5. Fudenberg HH, Pizza G. Transfer Factor 1993: New Frontiers. In: Progress in Drug Research, Vol. 42, p. 309-400 (E. Jucker, ed.). Boston, Birkhauser Verlag Basel, 1994
  6. Kirkpatrick CH, Rozzo SJ, Mascali JJ (1985) Murine transfer factor. III. Specific interactions between transfer factor and antigen. J. Immunol. 135:4027–4033.
  7. Fudenberg HH (1989) Transfer factor. Past, present and future. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29: 475–516.
  8. Peterson EA, Greenberg LE, Manzara T. et al. (1983) Selective removal of transfer factor activity with antigen. In: Immunobiology of Transfer Factor. New York: Academic Press, p. 65–74.
  9. Kirkpatrick CH. (1993) Structural nature and functions of transfer factors. Ann. N. Y. Acad. Sci. 685:362–368.
  10. Kirkpatrick CH (2000) Transfer factors: identification of concerved sequences in transfer factor molecules. Molecular Med 6:332–337.
  11. Gottlieb AA, Sizemore RC, Gottlieb MS, Kern CH (1996) Rationale and clinical results of using leucocyte-derived immunosupportive therapies in HIV disease. Biotherapy. 9:27-31.
  12. Oldham RK, Dillman RO. (2009) Principles of Cancer Biotherapy. Springer 2009, Science. 742 p.
  13. Levin AS, Spitler LE, Stitas DP, Fudenberg HH (1970) Wiskkot-Aldrich syndrome – a genetically determined cellular immunologic deficiency: Clinical and laboratory responses to therapy with transfer factor. Proc. nat. Acad. Sci. USA. 67:821-828.