Эффективность и безопасность сублингвальной аллергенспецифической иммунотерапии аллергенами клещей домашней пыли

Е.Р. Бжедугова, Н.М. Ненашева

Российская медицинская академия последипломного образования,
г. Москва

За последние 30—40 лет во всем мире и особенно в развитых странах наблюдается неуклонный рост заболеваемости аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Знание современных эффективных методов терапии аллергических болезней, внедрение их в клиническую практику является одной из первостепенных задач врача аллерголога-иммунолога. Безусловным преимуществом в патогенетической терапии аллергического ринита и бронхиальной астмы обладает аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Наиболее распространенным и хорошо изученным методом является подкожная АСИТ. Однако необходимость частых визитов в аллергологический кабинет, сама процедура инъекции аллергена, последующий обязательный период наблюдения и риск развития системных побочных эффектов существенно ограничивают приверженность лечению со стороны пациента и приводят к сокращению назначения данного вида терапии аллергологом. С появлением в 2003 г. в России сублингвальных форм аллергенов возникла необходимость изучения эффективности и безопасности сублингвальной АСИТ (слАСИТ). В настоящее время эффективность и безопасность слАСИТ наиболее изучена при лечении аллергических заболеваний у детей. Исследования эффективности и безопасности АСИТ сублингвальными формами аллергенов у взрослых малочисленны.

Цель работы состояла в оценке эффективности и безопасности АСИТ сублингвальными аллергенами клещей домашней пыли компании «Sevapharma» (Чехия) у пациентов с аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой.

Материалы и методы

В исследование включены 27 пациентов с аллергическим ринитом и/или бронхиальной астмой интермиттирующего или легкого персистирующего течения, обусловленных сенсибилизацией к клещу домашней пыли, из них 6 женщин и 21 мужчина. Средний возраст пациентов составил 20,9+4,7 года. Больных включали в исследование в соответствии с общими показаниями и противопоказаниями для проведения АСИТ, а также нижеперечисленными критериями:

  1. мужчины и женщины в возрасте от 15 до 50 лет;
  2. длительность аллергического заболевания не менее 2 лет;
  3. отсутствие ранее проводимых курсов АСИТ.

Верификацию диагноза аллергического заболевания и определение степени тяжести проводили на основании критериев GINA, 2002 г. [1] и ARIA, 2001 г. [2]. Продолжительность аллергического заболевания варьировала от 2 до 15 лет (в среднем 7,1 ±3,3 года). У 10 пациентов отмечалась клиническая картина изолированного аллергического ринита легкого течения, у 17 пациентов — аллергический ринит легкого течения в сочетании с атопической бронхиальной астмой интермиттирующего или легкого персистирующего течения. Все пациенты были распределены на 2 группы в зависимости от типа проводимого лечения: 1) контрольная группа, получавшая симптоматическую терапию в режиме «по требованию» (10 пациентов); 2) группа пациентов, получавших курс АСИТ сублингвальными аллергенами из смеси клещей домашней пыли (17 пациентов).

Верификация диагноза аллергического заболевания и оценка эффективности проводимого лечения осуществлялись на основании общеклинического исследования, анамнестических данных, результатов аллергологического обследования, данных определения функции внешнего дыхания (ФВД) и лабораторных методов исследования [измерение концентрации эозинофильного катионного протеина (ЕСР) и slgA в назальном секрете; определение процентного содержания эозинофилов в эксфолиативном цитологическом анализе назального секрета]. Для учета степени выраженности симптомов риноконъюнктивита и бронхиальной астмы, возможных побочных эффектов от проводимой терапии, использования симптоматической терапии для купирования симптомов бронхиальной астмы и аллергического ринита пациенты заполняли дневники самоконтроля. Степень выраженности клинических симптомов аллергического заболевания учитывалась в баллах от 0 до 3. Симптомы риноконъюнктивита включали в себя оценку заложенности носа, ринореи, зуда в носу, чихания, зуда век, слезотечения и покраснения конъюнктивы. Симптомы бронхиальной астмы включали в себя оценку приступов удушья/затруднения дыхания, эпизодов свистящих хрипов в груди, кашель, чувства стеснения в груди. Для оценки эффективности лечения использовался общий балл клинических проявлений (ОБКП) аллергического ринита и бронхиальной астмы и дни с симптомами. Эти показатели оценивались в течение 1 мес до начала и 1 мес после окончания курса слАСИТ. В качестве препаратов неотложной терапии при аллергическом рините использовались антигистаминные препараты (лоратадин 10 мг), интраназальные глюкокортикостероиды (мометазона фуроат 50 мкг) и агонисты Р2-адренорецепторов короткого действия (сальбутамол 100 мкг). Использование препаратов неотложной терапии оценивалось по следующей шкале: 0 — препараты неотложной терапии не принима¬лись; 1 — больной принимал антигистаминные препараты; 2 — пациент применял интраназальные глюкокортикостероиды (ГКС); 3 — больной использовал агонисты Р2-адренорецепторов короткого действия.

Аллергены: слАСИТ проводили стандартизованными экстрактами аллергенов из смеси клещей домашней пыли компании «Sevapharma» (Чехия). В состав смеси входили Acarus siro, Dermatophagoides farinae и Dermatophagoides pteronyssinus. Активность аллергена выражена в единицах белкового азота (PNU). Концентрации аллергена составляли: 1, 10, 100, 1000, 10 000 PNU/мл.

Методика проведения слАСИТ слАСИТ проводилась в 2 этапа:
1-й этап — инициирующая фаза. Пациент начинал прием с 1 капли минимальной концентрации (1 PNU) и каждый день повышал дозу на 1 каплю до достижения 10 капель, после чего переходил на 1 каплю следующей повышенной концентрации, вплоть до достижения макисмальной дозы и концентрации (10 капель, 10 000 PNU). Для оценки переносимости лечения прием первой дозы аллергена проводился в присутствии аллерголога-иммунолога в аллергологическом кабинете. В соответствии с инструкцией производителя аллерген рекомендуется применять 1 раз в день (утром или вечером) за 30 мин до еды. Ранее показано, что при попадании в желудок аллергены в течение 10 мин теряют 90% своей аллергенности [3,4]. Чтобы уменьшить фрагментацию аллергенов в желудочно-кишечном тракте, рекомендовано применение слАСИТ после небольшого приема пищи, желательно вечером перед сном, т. к. в ночное время снижена продукция пепсиногена желудком [3]. В нашем исследовании больные применяли аллерген именно в таком режиме. Во время инициирующей фазы слАСИТ пациенты приходили 1 раз в нед на промежуточные визиты — для выдачи нового флакона следующей концентрации, оценки правильности приема аллергенов и переносимости лечения. Согласно инструкции производителя, пациент может самостоятельно при остром заболевании или при появлении симптомов аллергического заболевания продлить интервал между приемом очередных доз или понизить дозу с последующим уведомлением лечащего врача.

2-й этап — поддерживающая фаза слАСИТ заключается в применении поддерживающей дозы (10 капель, 10 000 PNU) в течение нескольких лет. Согласно инструкции производителя, максимально допустимая доза должна использоваться 3 раза в нед. В нашем исследовании для повышения безопасности слАСИТ поддерживающая доза принималась 1 раз в нед. Схема проведения 2-го этапа слАСИТ может быть изменена в зависимости от состояния больного. В случае ухудшения состояния, рекомендуется снизить дозу аллергена на половину максимальной дозы. В нашем исследовании все пациенты получали поддерживающее лечение аллергенами круглогодично 1 раз в нед.

Дизайн исследования: простое рандомизированное исследование по оценке эффективности и безопасности слАСИТ у пациентов с аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой, обусловленных сенсибилизацией к бытовым аллергенам, в сравнении с контрольной группой аналогичных пациентов, получавших медикаментозную терапию в режиме «по требованию».

Перед проведением слАСИТ все пациенты были проинструк-тированы и получили памятки относительно мероприятий по соблюдению условий гипоаллергенного быта. От всех пациентов получено информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета «Statistica» 6.0 компании «StatSoft Inc.». В случае ненормального распределения признаков использовали непараметрические методы (описательная статистика проводилась с помощью Me [Ql; Q3], для сравнения показателей в независимых группах использовался тест Манна-Уитни, для сравнения показателей внутри группы — тест Вилкоксона). В случае нормального распределения использовались параметри-ческие методы (описательная статистика проводилась с помощью M+s).

Результаты

Средняя продолжительность лечения в группе пациентов, получавших курс слАСИТ аллергенами клещей, составила 408,0 (399,0+418,0) дней. Общее количество дней лечения равнялось 366,0 (365,0+369,0) дней. Средняя продолжительность 1-го этапа слАСИТ равнялась 56,5±7,5 дня и варьировала от 50 до 72 дней. Суммарная доза аллергена к концу 1-го этапа слАСИТ составила 32028+1018 PNU. Исследование закончили все пациенты, комплаенс составил 94,0 (92,0+97,0)%. Суммарная курсовая доза ко времени окончания исследования равнялась 329559,4+1015,8 PNU.

Результаты статистического анализа подтвердили достоверное снижение ОБКП, частоты возникновения симптомов и приема препаратов «неотложной терапии» в группе пациентов, получавших слАСИТ (рис. 1, табл. 1).

Рис.1.  Динамика клинических проявлений в группе пациентов, получавших курс слАСИТ

Рис.1.  Динамика клинических проявлений в группе пациентов, получавших курс слАСИТ

К концу исследования ОБКП снизился на 71,4%, а количество дней с симптомами — на 86,5% по сравнению с данными до начала лечения. Уменьшение частоты и интенсивности клинических симптомов сопровождалось статистически достоверным снижением потребности в симптоматических препаратах по сравнению с данными до слАСИТ (на 95,3%). В контрольной группе пациентов отмечалось статистически значимое увеличение частоты и интенсивности клинических проявлений, сопровождающееся повышением потребности в препаратах «неотложной терапии».
Результаты межгруппового статистического анализа представлены в табл.1.

Таблица 1. Динамика клинических симптомов у больных

Группа пациентов

До начала исследования

В конце исследования

Р

% улучшения (+) /

ухудшения (—)

Общий балл клинических проявлений

 

слАСИТ*

 

14,0(13,0÷16,0)

 

40,3 (3,0÷5,0)

 

0,0003

 

+71,4

 

Контрольная

 

15,0 (12,0÷16,0)

 

15,5 (14,0÷17,0)

 

0,008

 

-3

Число дней с симптомами (в %)

 

слАСИТ

 

68,9 (45,0÷83,0)

 

9,3 (6,4÷20,8)

 

0,0003

 

+86,5

 

Контрольная

 

55,2 (51,7÷68,9)

 

79,3 (65,5÷16,0)

 

0,009

 

-43,6

Число дней применения препаратов «неотложной терапии» (в %)

слАСИТ

 

62,0 (37,9÷79,3)

 

2,9 (1,5÷18,4)

 

0,0003

 

+95,3

Контрольная

 

46,5 (37,9÷65,5)

 

60,3 (48,3÷68,9)

 

0,03

 

-22,9

Результаты сравнительного анализа подтвердили статистически значимое снижение ОБКП на 74,2% у пациентов, получавших слАСИТ, в сравнении с контрольной группой. Количество дней с симптомами было значительно ниже (на 88,3%) в группе пациентов, получавших слАСИТ, чем в контрольной группе. Также выявлено значительное снижение числа дней приема препаратов «неотложной терапии» в группе лечения (на 95,2%) в сравнении с контрольной группой.

Анализ степени выраженности кожных проб до и после лечения (табл. 2) показал статистически достоверное уменьшение диаметра папулы на 12,5% (р=0,006) в группе пациентов, получавших курс слАСИТ. В контрольной группе наблюдалось статистически достоверное увеличение размера папулы на 15% (р=0,002*).

Таблица 2. Оценка аллергенспецифической тканевой чувствительности

Группа пациентов

До начала исследования

В конце исследования

Р

% улучшения (+) /

ухудшения (—)

Изменение степени интенсивности кожных проб (мм)

слАСИТ

8,0 (8,0÷10,0)

7,0 (5,0÷8,0)

0,006

+ 12,5

Контрольная

15,0 (12,0÷16,0)

15,5 (14,0÷17,0)

0,008

+ 15

Изменение пороговой дозы аллергена (PNU) при воспроизведении провокационной назальной пробы

слАСИТ

156,25 (39,1÷312,5)

10 000

(2 500÷10 000)

0,0003

+6400

Контрольная

156,25 (39,1÷625,0)

58,6 (39,1-156,2)

0,003

-37,5

Изменение пороговой дозы аллергена (PNU) при воспроизведении конъюнктивальной провокационной пробы

слАСИТ

39,06 (4,9÷1250,0)

10 000 (1250,0÷10 000,0)

0,0003

+25 601

Контрольная

234,4(78,1÷1250)

156,25 (39,1÷312,5)

0,04

-33,3

В группе пациентов, получавших курс слАСИТ бытовыми аллерге¬нами, расширение спектра сенсибилизации произошло только у 5,8% пациентов в отличие от контрольной группы, в которой расширение спектра сенсибилизации произошло у 30% больных. По данным табл. 2, в группе лечения пороговые дозы аллергена, вызывающие провокационные назальную или конъюнктивальную реакции, увеличились соответственно в 64 и 256 раз, что свидетельствовало о снижении степени аллергенспецифической чувствительности. В контрольной группе у всех пациентов произошло статистически достоверное снижение пороговых доз, вызывающих назальную (на 37,5%) и конъюнктивальную (на 33,3%) провокационные реакции, что указывало на повышение степени аллергенспецифической тканевой чувствительности.

При изучении ФВД в группе больных с бытовой сенсибилизацией не обнаружено статистически значимых различий по показателям OФB1 и МОС25-75, что, очевидно, связано с отсутствием функциональных нарушений до начала исследования.

Среди лабораторных показателей (табл. 3) после завершения курса слАСИТ отмечалось достоверное снижение уровня ЕСР на 83,5% (р=0,02) и количества эозинофилов в назальном секрете на 50% (р=0,02), а также повышение концентрации slgA в 6 раз по сравнению с исходными показателями. В контрольной группе больных не обнаружено статистически значимых различий до и после исследования.

Отличные и хорошие результаты достигнуты у 16 из 17 пациентов (94,1%), удовлетворительный эффект — у 1 пациента (рис. 2).

Таблица 3. Результаты исследования лабораторных показателей

 

 

 

Группа пациентов

Динамика лабораторных показателей

 До начала исследования

 В конце исследования

 Р

 % улучшения (+) /

ухудшения (—)

Содержание эозинофилов  в назальном секрете (%)

 

слАСИТ

 

15,0 (12,0÷20,0)

 

7,5 (4,5÷12,0)

 

0,02

 

-50

 

Контрольная

 

9,0 (4,0÷17,0)

 

7,0 (3,0÷26,0)

 

1,0

 

-

Содержание ЕСР в назальном смыве (мкг/л)

 

слАСИТ

 

474,0 (416,0÷599,0)

 

78,0 (56,0÷321,0)

 

0,02

 

-83,5

Контрольная

 

480,0 (297,0÷732,0)

 

820,0 (740,0÷950,0)

 

0,1

 

-

Содержание slgA в назальном секрете (мг/л)

слАСИТ

 

62,0 (37,9÷79,3)

 

330,0 (270,5÷929,0)

 

0,01

 

+600

 

Контрольная

 

46,6 (15,7÷384,2)

62,5 (17,0÷470,0)

 

0,1

 

-

Результаты лечения

Рис. 2. Эффективность слАСИТ у пациентов с бытовой cенсибилизацией

Рис. 2. Эффективность слАСИТ у пациентов с бытовой cенсибилизацией

В ходе проведения слАСИТ не зафиксировано ни одного системного побочного явления. Местные побочные реакции наблюдались у 2 пациентов (11,7%) и проявлялись в виде зуда и жжения в ротовой полости. Эти реакции были легкими, возникали сразу после приема аллергена и, как правило, проходили в течение 30 мин самостоятельно. Местные реакции отмечались у одного пациента в течение 7 дней, а у другого — в течение 8 дней.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости слАСИТ аллергенами клещей домашней пыли при изолированном аллергическом рините или в сочетании с бронхиальной астмой интермиттирующего или легкого персистирующего течения. Анализ клинической эффективности слАСИТ бытовыми аллергенами показал статистически значимое уменьшение проявлений этих заболеваний, проявляющееся снижением интенсивности и частоты возникновения назальных, конъюнктивальных и бронхиальных симптомов, а также снижением величины ОБКП. У всех пациентов произошло статистически значимое уменьшение потребности в препаратах симптоматической терапии, проявляющееся сокращением числа дней использования этих препаратов, что соответствует данным других исследований [5, 6]. Поскольку проведение слАСИТ допустимо в амбулаторных условиях, одной из важных характеристик этого метода является его безопасность. Данные, полученные в нашем исследовании, согласуются с мнением других исследователей о хорошем профиле безопасности слАСИТ [7,8]. Доказательством местного и системного эффектов слАСИТ является уменьшение степени аллергенспецифической тканевой чувствительности, проявившееся снижением выраженности кожных проб и повышением порога назальной и конъюнктивальной чувствительности, что свидетельствует об индукции толерантности к использованному для лечения аллергену. Эти факты подтверждают данные других исследований [9]. Мы выявили статистически значимое снижение количества эозинофилов и ЕСР в назальном секрете после проведения слАСИТ клещевыми аллергенами, что может служить косвенным подтверждением влияния слАСИТ на аллергическое эозинофильное воспаление. В свою очередь, выраженность эозинофильного воспаления может влиять на клиническое течение аллергического заболевания, аллергенспецифическую назальную гиперреактивность, ФВД и иммунологические параметры [10—13]. В качестве подтверждения данного заключения можно рассматривать существование сильной обратной корреляционной связи (г=- 0,73, р=0,04) между изменением количества эозинофилов в назальном секрете и порогом специфической назальной чувствительности. Сублингвальная слАСИТ оказалась значимо эффективней фармакотерапии, проводимой в режиме «по требованию», как в отношении клинических симптомов, так и влияния на маркеры аллергического воспаления (статистически значимое снижение ЕСР в назальном секрете). Влияние слАСИТ не ограничивается только торможением ранней и поздней lgE-опосредованной аллергической реакции. При проведении слАСИТ происходит стимуляция местного иммунного ответа в шоковом органе. Высокая проницаемость слизистых оболочек у атопических больных, длительный контакт аллергена с лимфоидными образованиями слизистой оболочки, а также способность IgA-секретирующих клеток мигрировать во все эффекторные участки респираторного тракта и секреторных желез вызывают максимальную стимуляцию продукции иммуноглобулинов и секреторного IgA в шоковых органах [14]. Мы обнаружили статистически достоверное повышение уровня slgA в назальном секрете больных после проведения слАСИТ клещевыми аллергенами, что может служить косвенным свидетельством влияния слАСИТ на стимуляцию местного иммунного ответа.

Таким образом, высокая лечебная эффективность и хороший профиль безопасности слАСИТ аллергенами клещей домашней пыли обосновывают широкое использование этого метода в клинической аллергологической практике с целью проведения лечения пациентов в домашних условиях, что позволяет сократить число визитов пациентов к врачу.

Литература

  1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Под ред. А.Г. Чучалина. М., Издательство «Атмосфера». 2002, 160 с.
  2. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA). WHO initiative. 2001.
  3. Igea J.M., Guevas M. et al. Susceptibility of grass-pollen immunotherapy extrat to the salvia and gastric fluid digestive process. Allergol. Immunophatol. 1994, v. 22, p. 55-59.
  4. Wilson D.R., Torres Lima M., Durham S.E. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systemic review and meta-analysis. Allergy. 2005, v. 60, p. 4-12.
  5. Marogna M., Spadolini I., Massolo A. et al. Clinical, functional, and immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: a 3-year randomized controlled study. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, v. 115, p. 1184-1188.
  6. Di Rienzo et al. Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5 years. Clin. Exp. Allergy. 2005, v. 35, p. 560-564.
  7. Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma: systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method. Allergy. 2006, v. 61, p. 1162-1172.
  8. Tonnel A.B., Scherpereel A. et al. Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the efficacy of specific sublingual immunotherapy. Allergy. 2004, v. 59, p. 491-497.
  9. Ciprandi G., Vizzaccaro A., Cirillo I. et al. Nasal eosinophils display the best correlation with symptoms, pulmonary function and inflammation in allergic rhinitis. Int. Arch. Allergy Immunol. 2005, v. 136, p. 266-272.
  10. Мокроносова М.А. Эозинофильный катионный протеин как маркер аллергического воспаления слизистой оболочки носа. Мед. иммунол. 2007, т. 9, № 4-5, с. 467-472.
  11. Garreids I. et al. Interleukin-5 and eosinophil catonic protein in nasal lavages of rhinitis patients. Eur. J. Pharmacol. 1995, v. 275, No. 3, p. 295-300.
  12. Shuei-Tu Chen, Hai-Lun Sun. et al. Correlation of immunoglobulin E, eosinophil cationic protein, and eosinophil count with the severity of childhood perennial allergic rhinitis. J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, v. 39, p. 212-218.
  13. Akdis C, Blaser K., Akdis M. Genes of tolerance. Allergy. 2004, v. 59, p. 897-913.
  14. Cristoforo Incorvaial, Franco Frati et al. Allergic Inflammation and the Oral Mucosa Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery. 2007, v. 1, No. 1.
Вернуться в раздел Публикации